La inmunoterapia celular, una de las principales formas de tratamiento del cáncer, recluta a los “guerreros” de nuestro sistema inmunológico, nuestras células T, para luchar contra el cáncer. Cáncer. Durante la preparación del tratamiento, los médicos toman una muestra de las células T del paciente y las activan para que se dividan rápidamente y creen un enorme ejército de células cancerosas, que luego se reinyectan en el paciente.
Aunque el sistema inmunológico tiene un gran potencial para combatir el cáncer, el éxito de estos tratamientos ha sido limitado.
Una razón de esto es que después de semanas de división acelerada, aunque hay numerosas “células T guerreras”, a menudo se agotan y su capacidad de matar disminuye. Investigadores del laboratorio del profesor Benny Geiger, del Departamento de Inmunología y Biología Regenerativa del Instituto Weizmann de Ciencias de Israel, han desarrollado un nuevo método que induce un aumento en la proliferación de células T, manteniendo o incluso mejorando su capacidad de destrucción.
Geiger comenzó esta investigación hace unos diez años junto con su colega el profesor Nir Friedman, fallecido en 2021. Junto con el Dr. Shimrit Adutler-Lieber, crearon un «nicho inmunológico sintético», un entorno molecular artificial formado por dos proteínas que seleccionaron cuidadosamente basándose en la inspiración del sistema inmunológico natural, lo que provocó que las células cancerosas que crecían en este entorno se multiplicaran más rápidamente y mantuvieron e incluso mejoraron sus habilidades para matar.
Para avanzar en la aplicación de sus hallazgos a una posible aplicación en la práctica médica, Geiger y Friedman continuaron investigando los mecanismos moleculares responsables de las propiedades únicas de su nicho inmunológico sintético.
En un nuevo estudio publicado recientemente en el Revista de inmunoterapia contra el cáncer (JITC) Los investigadores examinaron dos métodos diferentes de activación de células T (con y sin la presencia del nicho inmunológico sintético) y realizaron descubrimientos que podrían tener importantes implicaciones para el futuro de la inmunoterapia celular.
A la del Dr. Sofi Yado del grupo del profesor Geiger también incluyó a Rawan Zoabi (también del grupo de Geiger), al Dr. Shlomit Reich-Zeliger del grupo de Friedman y el Dr. Bareket Dassa del Departamento de Instalaciones de Ciencias de la Vida.
«Nir y yo abordamos este proyecto debido a nuestro interés compartido en la influencia del entorno tumoral en la actividad celular», explica Geiger. “La contribución de Nir fue enorme, incluido el desarrollo y la aplicación de métodos y modelos computacionales para rastrear el comportamiento de las células T individuales, mientras que mi laboratorio había adquirido una amplia experiencia en la caracterización de la interacción entre las células vivas y su entorno. Cuando empezamos, intentamos encontrar la «receta» adecuada para el nicho inmunológico y decidimos buscar una combinación específica de proteínas naturales del sistema inmunológico que, cuando se introdujeran en el nicho sintético, mejorarían el rendimiento de las células T y mejorarían. aumentar potencialmente la eficacia de la inmunoterapia celular.
«El tratamiento basado en la inmunoterapia celular ha dado resultados muy prometedores y tiene un gran potencial para combatir el cáncer», afirma Geiger.
“En nuestra investigación inicial, logramos aprovechar ese nicho, pero los mecanismos moleculares que lo activaban dentro de las células inmunes seguían siendo un misterio. El estudio actual analiza los procesos que ocurren en las células T después de su encuentro con el nicho sintético. «Proporciona información sobre los procesos moleculares clave que regulan el equilibrio entre la proliferación de células T asesinas y su capacidad para matar eficazmente las células cancerosas diana».
Las células T asesinas protegen el cuerpo escaneando “tarjetas de identificación celular”, o proteínas que aparecen en las membranas celulares, identificando y matando invasores extraños o enemigos internos como las células cancerosas.
Para responder al nicho, primero se deben activar las células T. En este nuevo estudio, los científicos compararon la activación «específica» de las células T, que se produce mediante la exposición a una proteína de la superficie de las células cancerosas, con la activación «no específica» de las células T, que se produce cuando los anticuerpos se unen a los receptores de estas células.
Los investigadores descubrieron que la tasa de división de las células T de ratón que se sometieron a una activación no específica era significativamente menor que la de las células que se sometieron a una activación específica. El nicho inmunológico mejoró la situación de modo que en el pico de la etapa de posactivación, la población de células T aumentó de tres a cinco veces en comparación con las células T que no se habían sometido a un tratamiento de nicho similar. Por lo tanto, era obvio que el nicho inmunológico en realidad contribuye a una mayor tasa de expansión, pero el efecto de la estimulación del nicho sobre el poder destructivo de las células seguía sin estar claro.
Al analizar esta cuestión, los científicos descubrieron que cada método de activación tenía una ventana de tiempo funcional diferente durante la cual las células T expuestas al nicho inmunológico proliferaban más rápidamente y mantenían un alto nivel de letalidad. Estas ventanas de tiempo podrían ser importantes para seleccionar el momento óptimo para obtener células para el tratamiento del cáncer.
Para obtener una medida cuantitativa del poder destructivo de las células, los investigadores documentaron la batalla entre los “guerreros” del sistema inmunológico y las células cancerosas mediante vídeos time-lapse creados en intervalos de tiempo específicos con un microscopio. Observaron que en la primera etapa, el poder destructivo de las células que habían sido activadas de manera no específica y que proliferaban más lentamente era mayor que el de las células que habían sido activadas específicamente, un hallazgo que sugería una relación inversa entre la división rápida de las células T y su capacidad para matar eficazmente las células cancerosas.
Sin embargo, cuatro días después de la estimulación, el nicho inmunológico sintético comenzó a tener el efecto contrario en las células activadas por ambos métodos. Las células específicamente activadas, que tienden a perder su poder destructivo debido a su rápida tasa de división unos cuatro días después de la activación debido al agotamiento, emergieron del nicho con su poder destructivo intacto. Por lo tanto, los científicos llegaron a la conclusión de que para las células T específicamente activadas, el cuarto día es la ventana óptima en la que las células no sólo se dividen rápidamente sino que también mantienen su alto poder destructivo.
Por otro lado, las células activadas de forma no específica tienden a dividirse lentamente en los primeros días tras la activación manteniendo una alta capacidad destructiva; Sin embargo, el nicho los animó a dividirse mucho más rápidamente, lo que resultó en una pérdida temporal de su capacidad destructiva. Sorprendentemente, el período óptimo para estas células tratadas con nicho fue siete días después de la activación inicial, cuando su proliferación fue máxima y su poder de destrucción se restableció por completo después de haber sido suprimido temporalmente durante la fase de división rápida. Esto significó que tanto el rendimiento de las células T como la capacidad de destrucción fueron particularmente altos el día siete.
A continuación, los investigadores examinaron los mecanismos moleculares mediante los cuales el nicho inmunológico influyó en la interacción entre la tasa de división y la capacidad de destrucción celular durante diferentes ventanas de tiempo óptimas. Uno de sus descubrimientos fue que durante el «período de supresión» del cuarto al sexto día, las células estimuladas por el nicho inmunológico retuvieron niveles inesperadamente altos de componentes celulares asociados con la maquinaria de destrucción, lo que sugiere que el sistema de destrucción todavía estaba allí, aunque silenciado.
Sólo al séptimo día, cuando el rendimiento celular era máximo, se produjo una fuerte disminución en la expresión de los componentes del agotamiento celular y se restableció la capacidad de destrucción de las células. Por otro lado, las células específicamente activadas mostraron una importancia prolongada de los componentes celulares asociados con la maquinaria de destrucción en su ventana de tiempo efectiva del cuarto día.
El equipo de Weizmann recibió una patente para el nicho inmunológico sintético, que hasta ahora se ha probado principalmente en experimentos con ratones. Luego comenzaron estudios colaborativos con investigadores de hospitales israelíes y de la industria médica con la esperanza de explorar un sistema similar para células humanas. En los últimos meses, gracias a los datos recopilados en sus estudios de seguimiento, comenzaron a colaborar con el MD Anderson Cancer Center de Houston, Texas, para estudiar la viabilidad de utilizar el sistema para tratar a los pacientes.
«El tratamiento basado en la inmunoterapia celular ha dado resultados muy prometedores y tiene un gran potencial para combatir el cáncer», afirma Geiger.
“El nicho inmunológico que estamos desarrollando puede mejorar ambos significativamente. «Si resulta eficaz para mejorar la inmunoterapia contra el cáncer en humanos, podría abrir nuevos horizontes para los pacientes que actualmente carecen de opciones de tratamiento eficaces».
*Este contenido fue creado por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros de investigación fundamental multidisciplinaria en ciencias naturales y exactas más importantes del mundo, con sede en la ciudad de Rehovot, Israel.*
