Vacuna de coronavirus: se espera que la primera prueba de vacuna de fase 3 en los EE. UU. Comience la próxima semana

La vacuna usa ARN mensajero (ARNm), una molécula que las células usan para producir proteínas; en este caso, las proteínas necesarias para construir la proteína de pico de coronavirus que el virus usa para unirse a las células humanas y los infectó Una vez que el sistema inmunitario aprende a reconocer este objetivo gracias a la vacuna, puede responder más rápidamente que si hubiera encontrado el virus por primera vez debido a una infección.

Dr. Barney Graham es subdirector del centro de investigación de vacunas. Habló con el Dr. Sanjay Gupta explica un poco sobre la tecnología detrás de la vacuna Moderna. Lo que sigue es parte de su conversación, que ha sido editada por razones de extensión y claridad para explicar lo que está sucediendo en el cuerpo.

Dr. Sanjay Gupta: ¿Cómo funciona la vacuna? Usted da una pequeña porción de ARN mensajero [mRNA] a alguien. ¿Qué es el ARNm y cómo reacciona el cuerpo y genera estos anticuerpos?

Dr. Barney Graham: Nuestro genoma humano está compuesto de ADN; Esta es una molécula bicatenaria. La mayoría de las personas han oído hablar del ADN. La forma en que nuestro cuerpo produce proteínas es a partir de la plantilla de ADN, que está compuesta de nucleótidos [basic building blocks]Hace algo como la transcripción: usa su plantilla de ADN para crear una plantilla de ARN. Entonces, el ARN es la plantilla que normalmente usamos en nuestros propios cuerpos para producir proteínas que son necesarias para la función celular … y esta parte se llama traducción …

Entonces, si coloca ARN directamente en la célula muscular al inyectarlo como una vacuna, ese ARN va directamente al citoplasma [the body, not the nucleus] los ribosomas traducen la célula para formar una proteína. En nuestro caso, el ARNm que utilizamos para hacer esta proteína es nuestra vacuna. Y cuando ese ARN ingresa a la célula muscular, produce y produce una proteína, y cuando esa proteína se encuentra en la célula muscular, se parece a la proteína que se asentaría en un virus, excepto que no tenemos que darla si fuera todo Virus, solo le damos la proteína. Y ese es el principal punto de ataque; El sistema inmunitario reconoce esto y comienza a producir anticuerpos contra diversas superficies de esta proteína. Y luego esperamos que estos anticuerpos estén presentes si el virus alguna vez tiene exactamente la misma proteína en su superficie. Así es como funciona esta vacuna de ARNm.

Algunos de los fundamentos para desarrollar esta vacuna se establecieron durante otro brote de coronavirus, MERS en 2012, y debido al trabajo en uno de los coronavirus endémicos que circulan cada invierno. Un descubrimiento importante se produjo cuando Graham y sus colegas se dieron cuenta de que la proteína espiga cambia de forma como parte del proceso de fusión con la célula infectada. Y para desarrollar una vacuna eficaz para uno de los coronavirus, tendrían que apuntar a la proteína de pico pre-fusión, la versión de la proteína de pico antes de que se fusione y cambie de forma con un receptor de células humanas, no la que está después de la fusión. lo que hicieron por este nuevo virus corona.

Graham Estos tipos de proteínas son importantes para que el virus ingrese a las células. Estas proteínas se sientan en el virus, interactúan con la célula y luego se someten a una reorganización análoga a un juguete transformador, en el que los robots pueden convertirse en automóviles. Estas proteínas son interesantes porque comienzan en una forma y terminan en otra. Dependiendo de la forma que use, puede obtener una buena respuesta a una vacuna o una respuesta menos que buena a una vacuna. Y en los últimos 30 o 40 años, las personas han usado la forma no funcional reorganizada después de la fusión en sus vacunas y no lo han hecho muy bien. Ninguno de ellos había funcionado realmente … Entonces, si los autos son la parte importante en la analogía del transformador, tienes que fabricar anticuerpos contra el auto y no contra el robot … Y es por eso que las vacunas humanas no han funcionado durante 30 o 40 años. Anteriormente, el concepto de conformación previa a la fusión no estaba realmente allí.

Gupta Obviamente, desea crear una proteína que represente la forma antes de la fusión de la proteína espiga, no la forma después de la fusión. Aparte de eso, el cuerpo reconoce el virus como si estuviera infectado, ¿no? Lo que pregunto es: ¿pueden las personas enfermarse con esta vacuna y contraer la infección?

Graham No. El virus en sí, su genoma consiste en 30,000 nucleótidos. Solo damos alrededor de 4,000 nucleótidos o tal vez más cerca de 3,700 nucleótidos para hacer esta proteína. Entonces solo damos una décima parte del genoma, e incluso estos nucleótidos se modifican. Allí usamos la llamada optimización de codones; Cambiamos la secuencia de los nucleótidos, pero hicimos exactamente la misma secuencia de aminoácidos. Entonces, lo que estamos dando no es realmente como el virus, pero produce esta proteína viral.

Gupta En esto [New England Journal of Medicine] El documento recién publicado hablaba de personas con estos efectos secundarios. De hecho, todos en el grupo de dosis media (100 µg; dos inyecciones separadas por un mes) y la dosis más alta (250 µg; dos inyecciones separadas por un mes) tuvieron algún tipo de efecto secundario. No fue suficiente dejar de intentarlo, pero hubo efectos secundarios. Eran cosas como dolor de cabeza, fiebre, malestar y dolor muscular. Obviamente no se infectan, no es el virus en sí, entonces ¿por qué las personas desarrollan estos efectos secundarios?

Graham Soy un médico especialista en enfermedades infecciosas que ha realizado muchos ensayos clínicos y más de 100 ensayos clínicos con varias vacunas experimentales desde mediados de la década de 1980. Y este tipo de efectos secundarios, que llamamos reactogenicidad, son muy comunes en casi todas las vacunas, incluso en las vacunas comúnmente utilizadas y aprobadas. Lo que vio en esta configuración es que a las dosis de 25 µg y 100 µg, vio muy poco después de la primera inyección, pero algo de reacción después de la segunda inyección. Pero prácticamente todas estas reacciones fueron leves o moderadas. Y tan suave significa que puedes notarlo; moderado significa que te molesta un poco.

Ahora, cuando alcanza la dosis más alta de 250 µg, algunas de estas personas han tenido reacciones más graves. Tres de 14 [who received the 250µg dose] Tuve reacciones de tercer grado a la fiebre y al dolor muscular y similares, a veces como algunas de nuestras vacunas aprobadas. Sin embargo, la razón de estos estudios de fase 1 es descubrir qué dosis es aceptable y tolerable. Y en este caso, estaba bastante claro que los 250 µg no es algo que queremos dar a las personas, especialmente a un gran número de personas, porque no se tolera. La dosis de 100 µg fue bien tolerada. Todavía es un pequeño número de personas, pero en la fase 2 se vacunaron otras 300 personas, que también mostraron un perfil de reactogenicidad similar. Por lo tanto, creemos que la dosis de 100 µg debería ser aceptable en el futuro. Y eso es exactamente lo que se planea para el estudio de fase 3.

Gupta Déjame preguntarte sobre el estudio que acaba de salir. Recibimos los datos, se demostró que había actividad neutralizante de anticuerpos. ¿Te sorprendiste o fue más o menos una cuestión de rutina?

Graham Habíamos realizado muchos estudios con una vacuna similar que hicimos para el pico MERS, y muchos de estos estudios se realizaron en ratones y sabíamos que esta proteína era inmunogénica, lo que significa que provoca respuestas de anticuerpos muy eficaces que pueden neutralizar esto. Virus. Entonces sabíamos que esto funcionaba en ratones antes de inyectar a la primera persona. Así que no fue una gran sorpresa que pudiéramos hacer eso en humanos.

Me sorprendió gratamente el nivel de anticuerpos neutralizantes: superó mis expectativas. Casi logró lo que esperaba. Así que estábamos contentos con el nivel de actividad neutralizante que esta vacuna producía en humanos.

La otra razón por la que está realizando estudios de fase 1 es para encontrar no solo la dosis tolerable, sino también la dosis con inmunogenicidad óptima. En este caso los 100 / m. dosis de g en relación con los anticuerpos producidos prácticamente igual que los 250 µ g dosis. Y estos anticuerpos alcanzaron niveles altos que infectaron a los convalecientes con el coronavirus SARS-CoV-2. Pensamos que este era un buen resultado.

Gupta Déjame preguntarte algo más. Tienen alrededor de un tercio del país que ya está dudando acerca de la vacunación; ya están mostrando cierta preocupación por esta nueva vacuna, que aún no está disponible. ¿Cómo lidias con la vacilación de la vacuna?

Graham Creo que si las personas realmente entienden los fundamentos biológicos de las vacunas y cómo funcionan, ver que no es mágico ni misterioso, que sí hay una razón y una comprensión muy específica, hasta el nivel Angstrom de la estructura. de lo que estamos tratando de hacer, realmente espero que al tratar de explicar algunas de ellas y comprender la biología de las vacunas, las personas sean menos vacilantes y estén más inclinadas a unirse a nosotros para construir la comunidad de inmunidad que estamos buscando. lo que la gente llama inmunidad colectiva.

La razón por la cual esto es importante es que espero que esta vacuna pueda tener una eficacia del 70 u 80%; creo que sería un éxito. Necesitamos 60 o 70% de inmunidad [in the population] para determinar realmente lo que se llama inmunidad colectiva. Esto significa que casi el 100% de las personas tendrían que vacunarse para lograr este nivel de inmunidad en la población. Entonces, si un tercio de las personas no lo toman, solo podemos lograr un 40 o 50% de inmunidad en la población con este tipo de vacuna. Creo que es realmente importante que este tercio de la gente venga e intente ayudarnos y comprender cómo funcionan estas vacunas para que no lo duden.